ولد التليسي في 9 مايو عام 1930 وقد قام بتولي وظائف مهمة في وقت مبكر، حيث صار موظفا إداريا بمجلس النواب الليبي عام 1952، ثم أميناً عاماً له سنة 1962، فوزيراً للإعلام والثقافة من عام 1964 حتى 1967 (في حكومات محمود المنتصر، وحسين مازق، وعبد القادر البدري) ثم سفيراً لدى المغرب سنة 1968.
توجه إلى إيطاليا العام 1960 في بعثة أدبية على نفقة اليونيسكو للتعرف على الأدب الإيطالي وكتابه المعاصرين، ليتحصل على دبلوم التعليم العام والدكتوراه الفخرية من جامعة نابولي – المعهد الشرقي. كما تولى في عهد النظام الجماهيري عددا من الوظائف الهامة بدأت برئاسة اللجنة العليا للإذاعة الليبية، ثم عين رئيساً لمجلس إدارة الدار العربية للكتاب سنة 1974، واختير أمين أول لاتحاد الأُدباء والكتاب الليبيين، وانتخب نائباً للأمين العام لاتحاد الأُدباء العرب سنة 1978، كما اختير سنة 1981 أميناً عاماً للاتحاد العام للناشرين العرب.
ومن أشهر مؤلفات التليسي (الشابي وجبران 1957) و(مُعجم معارك الجهاد في ليبيا، دار الثقافة 1972) و(قصيدة البيت الواحد، دار الشروق 1990) إضافة إلى عدد من الترجمات المهمة لطاغور ولوركا وقصص إيطالية وكتب تاريخية عن ليبيا، كما أثرى المكتبة العربية بسلسلة هامة متكونة من 5 أجزاء تحت عنوان (مُختارات خليفة التليسي، من روائع الشعر العربي، توزيع الدار العربية للكتاب 1991).
توفي خليفة محمد التليسي سنة 2010م عن عمر يناهز الثمانين عاما وتم دفنه بمقبرة شهداء .
